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Alpha助力發(fā)現(xiàn)小分子化藥耐藥性

2019-12-25 09:59:27來源：珀金埃爾默關(guān)鍵詞：珀金埃爾默閱讀量：1989
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導(dǎo)讀：Alpha助力發(fā)現(xiàn)小分子化藥耐藥性大部分化療藥物如鉑類藥物等，都是通過破壞腫瘤細胞中的DNA來抑制細胞的生長，從而達到治療效果。

　　【儀器網(wǎng) 珀金埃爾默】 Alpha助力發(fā)現(xiàn)小分子化藥耐藥性大部分化療藥物如鉑類藥物等，都是通過破壞腫瘤細胞中的DNA來抑制細胞的生長，從而達到治療效果。然而，“聰明”的腫瘤可以采用另一種替代性的DNA跨損傷合成(translesion synthesis,TLS)途徑來完成復(fù)制并獲得耐藥性。針對TLS的靶向化治療是非常有前景的開發(fā)方案。
 
　　來自麻省理工學(xué)院和杜克大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種可阻斷TLS途徑的小分子化合物并發(fā)表在CELL上。同時，用這種化合物和順鉑聯(lián)合治療體外腫瘤細胞和荷瘤小鼠時，都有顯著的效果。
 
　　這樣有臨床應(yīng)用潛力的明星分子是如何被發(fā)現(xiàn)的呢？
 
　　在哺乳動物細胞中，TLS的發(fā)生包括兩個步驟，首先插入TLS DNA聚合酶，如POL kPOL i、POL h或REV1，在損傷處引入一個核苷酸；接下來是募集b族聚合酶復(fù)合物POL z (POL z4: REV3L/REV7/POLD2/POLD3)進行3’端的延伸。而其中起主要作用的是約100個氨基酸的REV1 C-terminal domain (CTD)，它可以招募插入TLS的其他聚合酶POL k、POL i和POL h，并通過與REV7的相互作用來招募POL z。
 
　　基于此，作者首先分別構(gòu)建了His8-tagged REV7/3和FLAG-tagged POL k RIR-REV1 CTD表達系統(tǒng)并對融合蛋白進行純化，然后基于ELISA方法對化合物庫中高達~10000種化合物進行篩選，并將目標(biāo)鎖定了JH-RE-06。
 
　　然后作者采用高靈敏定量AlphaScreen技術(shù)，通過抗FLAG供體微珠、抗His受體微珠構(gòu)建勻相反應(yīng)體系，進一步確定了化合物JH-RE-06對REV1-REV7的阻斷作用，并得出了其IC50值為0.78 mM。
 
　　隨后，作者在分別在多種人類癌細胞和人類黑色素瘤小鼠模型上進行了驗證，證實此化合物可以提高癌細胞對順鉑類化合物的敏感性和長期化療的有效性，并對其他以DNA為作用靶標(biāo)的類似藥物，都有同樣的類似效果。
 
　　作者用清晰的思路論述了篩選和驗證化合物的過程，并進一步討論了化合物耐藥性機制：JH-RE-06能與Rev1結(jié)合并生成二聚體，而一旦形成這樣的二聚體結(jié)構(gòu)，則不能與Rev3 / Rev7 TLS DNA聚合酶結(jié)合，直接阻止了TLS的發(fā)生和癌細胞的快速復(fù)制，同時，也更進一步制止了突變產(chǎn)生的可能性，避免了癌細胞獲得耐藥性。
 
　　在整個實驗過程中，采用ALPHA技術(shù)對初篩得到的化合物JH-RE-06的功能驗證是非常重要的一步：
 
　　ALPHA的方法采用單體氧作為能量擴散的載體，其擴散距離可以達到200nm，發(fā)光原理為化學(xué)反應(yīng)發(fā)光，具有背景干凈、信噪比高的特點，同樣適合于復(fù)雜樣品的檢測，如組織液、血清、組織裂解液等，步驟少、方法簡單、均相反應(yīng)、不需要洗滌，因此實驗結(jié)果質(zhì)量更高。同時推薦選擇具有HTS ALPHA檢測模塊的多功能酶標(biāo)儀進行抗體的篩選，可以大大縮短檢測時間。
 
參考文獻
 
　　Jessica L. Wojtaszek, Nimrat Chatterjee, et al. ;(2019).A Small Molecule Targeting Mutagenic Translesion Synthesis Improves Chemotherapy. Cell. 178, 1–8,June 27
 
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